Основу сюжета фильма составляют поиски Источника молодости, предпринятые одновременно монархами Испании и Англии, а также пиратом Эдвардом Тичем по прозвищу «Чёрная Борода». В это же время героя предыдущих фильмов капитана Джека Воробья интересуют поиски пропавшего собственного корабля —«Чёрной жемчужины».

Фильм начинается с того, как двое моряков достают из воды старика, у которого обнаруживают документы с корабля Хуана Понсе де Леона. Вместе с документами и стариком моряки отправляются в Кадис (Испания) во дворец короля Фердинанда VI. Король понимает, что Понсе де Леону удалось найти легендарный Источник молодости, и потому приказывает готовиться к экспедиции.

Тем временем Джек отправляется в Лондон (Англия), чтобы спасти от виселицы своего бывшего помощника Джошами Гиббса. Он устраивает Гиббсу побег, во время которого Джек узнаёт от Гиббса, что в Лондоне появился самозванец, выдающий себя за Джека Воробья. По слухам, двойник набирает команду для поисков Источника молодости. В то же время Гиббсу удаётся выкрасть у Джека карту к этому источнику.

Побег терпит фиаско, и оба пирата попадают в руки королевской гвардии. Пленённый Джек удостаивается аудиенции короля Георга II, который желает, чтобы Джек привел его экспедицию к Источнику прежде, чем его найдут испанцы. Возглавить экспедицию предстоит старому сопернику Джека —капитану Гектору Барбоссе, состоящему теперь на королевской службе в качестве капера, после того как он потерял и корабль Джека «Чёрную жемчужину» вместе с командой, и собственную ногу.

Не без помощи своего отца, капитана Тига, Джек умудряется бежать. Тиг предупреждает Джека об испытаниях на пути к Источнику. В скором времени Джек обнаруживает самозванца. Им оказывается бывшая возлюбленная Джека —Анжелика, которая является дочерью известного пирата Эдварда Тича по прозвищу Чёрная Борода, владеющего магией вуду и другим колдовством. Тич обладает куклой вуду, с помощью которой он может воздействовать на Джека Воробья, и на пиратов, и тот вынужден присоединиться к команде Чёрной Бороды и привести их к Источнику, в противном случае неподчинения он будет убит.

Дабы избежать повешения, Джошами Гиббс, запомнивший содержимое карты Джека, сжигает её, вынуждая Барбоссу взять его с собой на поиски Источника молодости.

На борту корабля Чёрной Бороды «Месть королевы Анны» Джек узнаёт о ритуале: вода из Источника должна быть выпита из двух серебряных чаш, принадлежавших некогда Понсе де Леону. Человек, выпивший из чаши со слезой русалки, получает жизнь человека, выпившего из другой чаши. Чёрная Борода, опасаясь пророчества, предрёкшего ему смерть от руки одноногого человека, собирается использовать Источник молодости, чтобы развеять чары и избежать своей судьбы. Он берёт курс на Пенную Бухту, кишащую русалками. Один из членов команды Чёрной Бороды рассказывает всем присутствующим легенду, согласно которой тот, кого поцелует русалка, никогда не утонет и будет жить вечно. Позднее одну русалку удаётся заманить в ловушку. Пленный миссионер Филипп Свифт влюбляется в неё и дает ей имя Сирена. Чёрная Борода посылает Джека Воробья достать чаши, находящиеся на судне Понсе де Леона, угрожая в случае неподчинения убить Анжелику.

Добравшись до места,Воробей не находит чаш, но встречает там Барбоссу. Оба понимают, что чашами завладели испанцы. Выясняется, что истинная цель Барбоссы —отомстить Чёрной Бороде за «Чёрную жемчужину» и за ногу, которую он был вынужден отрубить самому себе с целью спасения жизни. Джек и Барбосса объединяются против Чёрной Бороды и крадут чаши из лагеря испанцев.

Между тем Чёрная Борода обманом заставляет Сирену пролить слезу и оставляет умирать. Воробей возвращается к Чёрной Бороде с чашами и присоединившимся к нему Гиббсом. Джек ставит условие: Чёрная Борода должен вернуть его компас и отпустить Гиббса в обмен на чаши и возможность продолжить путь к Источнику. Тич соглашается и отпускает Гиббса с компасом Джека.

Возле Источника Чёрная Борода и его команда подвергаются нападению английского и испанского отрядов. Как выясняется, испанцы имеют совсем иные планы на Источник: они здесь лишь за тем, чтобы разрушить его, как языческое капище, полагая, что вечная жизнь может быть дарована лишь Богом. В ходе продолжительного сражения Барбосса наносит удар Чёрной Бороде отравленным клинком. Он забирает волшебную саблю Чёрной Бороды, а также его корабль и команду в уплату за утраченную ногу, и отплывает на Тортугу.

Смертельно раненый в бою Филипп возвращается к Сирене, чтобы спасти её от смерти. Та находит чаши, брошенные испанцами в глубокие во́ды, отдаёт их Воробью, возвращается к умирающему Филиппу, с помощью своего поцелуя исцеляет его и дарит способность дышать под водой, после чего уносит юношу жить к себе под воду.

Анжелика, случайно поранившая руку отравленным клинком Барбоссы, намеревается пожертвовать собой ради спасения жизни отца. Сам Тич готов легко пожертвовать жизнью своей дочери ради своего спасения, он выпивает чашу со слезой сирены. Анжелике ничего другого не остаётся, кроме как выпить из второй чаши и погибнуть. Но хитроумный Воробей, ожидавший такой подлости от Чёрный Бороды и предвидевший такой ход событий, ловко обманывает обоих, подтвердив неправильную догадку Чёрной Бороды, в какой чаше слеза. На самом деле чашу со слезой выпила Анжелика. Это приносит ей спасение жизни и убивает коварного отца-пирата. Джек и Анжелика признаются друг другу в любви. Однако понимая, что Анжелика не простит ему смерти её отца и попытается в отместку его убить, Джек отвозит её на необитаемый остров и, невзирая на все мольбы своей возлюбленной, оставляет её там. Он присоединяется к Гиббсу, использовавшему компас Воробья, чтобы определить местонахождение «Чёрной жемчужины» и других захваченных Чёрной Бородой кораблей, которые тот с помощью магии поместил в бутылки. Остаётся лишь понять, каким образом вернуть захваченным кораблям их настоящий размер.

Сцена после титров После финальных титров фильма следует короткая сцена: Анжелика подбирает прибитую волнами к берегу острова куклу, которую её отец использовал против Джека Воробья, и на губах девушки возникает улыбка.

Джонни Депп - капитан Джек Воробей Пенелопа Крус - Анжелика, дочь Чёрной Бороды Иэн Макшейн - капитан Эдвард Тич (Чёрная Борода) Джеффри Раш - капитан Гектор Барбосса Кевин Макнелли - Джошами Гиббс, товарищ Джека Сэм Клафлин - Филип Свифт, проповедник Астрид Берже-Фрисби - Сирена, русалка Грег Эллис - лейтенант-коммандер Теодор Гроувз Дэмиан О’Хэйр - лейтенант Джиллетт Стивен Грэм - матрос Скрам Оскар Хаэнада - испанский командир Джемма Уорд - Тамара, поющая русалка Ричард Гриффитс - король Георг II Кит Ричардс - капитан Тиг, отец Джека Воробья Иэн Мерсер - квартирмейстер, зомби-офицер Чёрной Бороды Джуди Денч - аристократка Дерек Мирс - старшина корабельной полиции